Isaan besitzt eine Anzahl bedeutender bronzezeitlicher Fundstellen von Höhlenmalereien, Artefakten und Hinweisen auf frühen Reisanbau. Bronzewerkzeuge wie die in Ban Chiang gefundenen, sind möglicherweise älter als vergleichbare aus Mesopotamien. Später geriet die Region unter den Einfluss zuerst der Dvaravati-Kultur und dann des Khmerreiches, das Tempelanlagen in Phimai und Phanom Rung zurückließ.

Nachdem das Reich der Khmer ab dem 13. Jahrhundert zerfiel, wurde Isaan vom laotischen Lan Xang-Königreich beherrscht. In der Folge wurde die Region in steigendem Umfang von Lao besiedelt. Im 17. Jahrhundert fiel Isaan an Siam, das die zwangsweise Ansiedlung von Kolonisten aus Laos im 18. und 19. Jahrhundert durchführte. In den Verträgen, die Siam 1893 und 1904 mit Frankreich abschloss, wurde Isaan zur Grenze zwischen Siam und der Kolonie Französisch-Indochina bestimmt. Hierbei spielte der Fluss Mekong als natürliche Grenze eine entscheidende Rolle.

Im 20. Jahrhundert wurde im Rahmen der „Thaiifizierung“ die Eingliederung Isaans als integraler Teil Thailands verfolgt, wobei die Lao-Wurzeln der Bevölkerung in den Hintergrund gerieten. Diese Politik hinterließ ihre Spuren auch in der Bezeichnung „Isaan“ selbst, die sich herleitet von Isana, einer Erscheinungsform Shivas als „Gott des Nordostens“. Also betont der Name selbst die Rolle Isaans als nordöstlicher Teil Thailands. Vor den 1960ern wurden die Einheimischen noch als Lao bezeichnet; sie schrieben und lasen das Lao-Alphabet, bevor die Schulen nach Anweisung der Zentralregierung das Thai-Alphabet einführten.

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