Isaan bedeckt etwa 160.000 Quadratkilometer. Es ist also grob deckungsgleich mit der Khorat-Hochebene, die von den Phetchabun-Bergen im Westen, einer Gegend mit vielen Nationalparks, in Richtung Mekong abfällt. Die Hochebene besteht aus zwei Hauptebenen: der südlich gelegenen Ebene von Khorat, die von den Flüssen Chi und Mun durchzogen wird, und der nördlichen Sakon Nakhon-Ebene mit den Flüssen Loei und Songkhram. Die beiden Ebenen werden getrennt durch den Phu-Phan-Höhenzug. Der Boden ist überwiegend sandig mit einigen Salzablagerungen.

Der Mekong bildet im Norden und Osten Isaans eine natürliche Grenze zwischen Thailand und Laos, während der Süden der Region an Kambodscha grenzt. Der bedeutendste thailändische Quellfluss des Mekong, der Mun, entspringt im Khao Yai Nationalpark bei Khorat und fließt ostwärts, um in der Provinz Ubon Ratchathani in den Mekong zu münden. Der andere Hauptfluss Isaans, der Chi, durchfließt Zentral-Isaan, bevor er sich nach Süden wendet und in Si Sa Ket den Mun trifft. Auch die kleineren Flüsse Loei und Songkhram fließen dem Mekong zu, ersterer in Nordrichtung durch die Provinz Loei, letzterer östlich durch die Provinzen Udon Thani, Sakon Nakhon, Nakhon Phanom und Nong Khai.

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